Forschung

Neurologische Erkrankungen sind eine der wichtigsten Herausforderungen für unsere Gesellschaft, da sie einerseits die Betroffenen, andererseits auch das Gesundheitssystem durch hohe Kosten immens belasten. Deswegen ist es wichtig, die Grundlagen neurologischer Erkrankungen zu verstehen, um effiziente Therapieansätze zu entwickeln. Ein Aspekt dabei ist das Verständnis der Entwicklung des Nervensystems, da einige neurologische Erkrankungen auf Störungen während der Entwicklung zurückzuführen sind.

In unserer Arbeitsgruppe werden verschiedene grundlegende Aspekte untersucht, die die Entwicklung des Nervensystems und Prozesse der adulten Neurogenese beeinflussen können.

Im Zentrum unserer Forschung stehen folgende Fragen:
 

Auf welche Weise sind Zelladhäsionsmoleküle an der Entwicklung des Nervensystems und der synaptischen Plastizität im adulten Gehirn beteiligt?

Ein Fokus unserer Forschung ist die Untersuchung von neuralen Zelladhäsionsmolekülen, die in vielfältiger Weise an der Entwicklung des Nervensystems und im adulten Gehirn beteiligt sind. Zu den wichtigen Prozessen zählen die Zellproliferation, -migration, das Auswachsen von Neuriten und die Zelldifferenzierung. Ein gutes Modellsystem zur Analyse der Entwicklung des Nervensystems stellt das olfaktorische System dar. Dort werden auch im adulten Gehirn kontinuierlich Neuronen gebildet, die an ihren Zielort wandern, dort zu reifen Interneuronen differenzieren und sich in bestehende Netzwerke integrieren. Aus diesem Grund ist dieses Modell gut geeignet, Mechanismen der Entwicklung zu untersuchen und die Möglichkeit zukünftiger Zellersatztherapien für neurodegenerative Erkrankungen zu erforschen, da z.B. die Bildung Tyrosinhydroxylase-positiver Neuronen eine Basis für einen potenziellen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Parkinson‘schen Krankheit bieten könnte. Unsere bisher publizierten Ergebnisse demonstrieren, dass das neurale Zelladhäsionsmolekül NCAM einen proliferativen Effekt auf neurale Stammzellen in vivo ausübt und auf diese Weise zu einer gesteigerten Zahl von Neuronen führt. Die molekularen Mechanismen sind noch nicht geklärt worden. Ein Ziel unserer Forschung ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen durch in vivo Expression gezielter Gene und durch siRNA-Ansätze zu identifizieren.

Weiterhin wollen wir mit Hilfe zellulärer Modelle (neuronale Zelllinien und Primärzellen) die molekularen Mechanismen von Zelladhäsionsmolekülen im Detail aufklären, indem wir neue Interaktionspartner identifizieren und die physiologische Rolle dieser Interaktionen aufklären.  

 Ein Hauptaspekt liegt dabei auf der Untersuchung der Regulation des intrazellulären Traffickings und dessen physiologischer Rolle.

Welche Rolle spielen paucimannosidische Proteine bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen?

 Etwa 50% aller Proteine einer Zelle sind glykosyliert. Die Glykosylierung ist eine essentielle Voraussetzung für die korrekte Funktion der Proteine und ist beteiligt bei vielen Prozessen, wie z.B. Zelldifferenzierung und Alterung. Veränderungen in der Glykosylierung von Proteinen können zu Krankheiten wie Diabetes mellitus, neurodegenerativen Erkrankungen und Tumoren führen.

Paucimannosidische Glykane sind spezielle, mannosehaltige Glykane, die N-glykosidisch an Proteine gebunden werden können. Sie bestehen aus zwei N-Acetyl-Glucosamin-, ein bis drei Mannoseresten und einem möglichen Fucoserest (s. Abbildung).

 Lange wurde angenommen, dass paucimannosidische Glykane ausschließlich in Pflanzen und Invertebraten gebildet werden, in den letzten Jahren konnten sie jedoch auch in Vertebraten nachgewiesen werden. Hier werden sie allerdings sehr spezifisch in Tumoren, in spezifischen Stammzellpopulationen und bei inflammatorischen Prozessen gebildet. Wir konnten zeigen, dass paucimannosidische Glykane in frühen postnatalen Stammzellen des Mausgehirns vorkommen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Modifikation mit Paucimannose sowohl an der Zellproliferation von neuralen Stammzellen als auch von Tumorzellen beteiligt ist. Zurzeit analysieren wir detaillierter die Rolle des Epitops bei verschiedenen tumorigenen Prozessen, wie z.B. der Zellteilung, -migration und
-adhäsion. Des Weiteren soll in zukünftigen Projekten analysiert werden, welche Proteine Paucimannose tragen und welche Mechanismen den beobachteten Effekten zugrunde liegen.

  Wie wirken sich Nonylphenole auf die Entwicklung des Nervensystems und auf die synaptische Plastizität aus?

 Nonylphenole entstehen als Abbauprodukte von Nonylphenolethoxylaten, die weitverbreitet als Tenside eingesetzt werden. Sie werden in Gewässern, Lebensmitteln und vor allem auch im menschlichen Gewebe gefunden. Nonylphenole gehören zu den endokrinen Disruptoren und wirken östrogenähnlich. Östrogene haben vielfältige Wirkungen auf den Organismus wie z.B. die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, des Körpergewichtes, des Energieaufwandes, der Insulin- und Leptinsensitivität und der Körperfettverteilung. Weiterhin spielen sie eine wichtige Rolle bei verschiedenen Prozessen der Entwicklung des Nervensystems und bei synaptischer Plastizität.

Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass Nonylphenole das Hormonsystem von Wirbeltieren stören. Bei Fischen führt eine Exposition mit Nonylphenolen zu Missbildungen in den Geschlechtsorganen, einer Beeinflussung der Fortpflanzung. Bei höheren Konzentrationen kann sie dazu führen, dass keine männlichen Fische mehr heranwachsen. Zusätzlich gibt es Hinweise, dass Nonylphenole die Entwicklung des Nervensystems beeinträchtigen und auf diese Weise die Entwicklung von neurologischen Erkrankungen fördern können. Unsere ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nonylphenole in noch geringeren Konzentrationen wirken als bisher beschrieben wurde und als im menschlichen Serum gefunden werden. Deswegen untersuchen wir zurzeit die Auswirkungen von Nonylphenolen auf verschiedene neuronale Zellpopulationen und wollen in Zukunft die Signalwege aufklären, die die Effekte auf das Nervensystem vermitteln.

 
Stand: 02.03.2016